Wat zijn lysosomale ziekten?

Rol van de cellen

Om te begrijpen wat een lysosomale stapelingsziekte is, moet u begrijpen wat een cel is. Cellen zijn de basiselementen, de bouwstenen van een levend wezen. Het lichaam bestaat uit miljarden cellen, die zeer uiteenlopende functies hebben: huidcellen, zenuwcellen, witte en rode bloedlichaampjes...

Samenstelling van de cellen

De meeste cellen hebben een vrij vergelijkbare structuur. Ze bestaan uit:

• een kern, die het genetisch erfgoed bevat in de vorm van 23 paar chromosomen. Elk chromosoom bevat een lang DNA-molecuul;
• de celmembraan, die de cel omgeeft en alle uitwisselingen tussen de cel en de buitenwereld regelt;
• het cytoplasma, een soort gel in de cel, die verschillende organieten of organellen bevat. Deze organellen zijn voor de cel wat de organen zijn voor het lichaam. Ze voeren de functies uit die de cel nodig heeft om te overleven.

Lysosomen en lysosomale enzymen

Lysosomen zijn organellen die zich in de cel bevinden. Ze bevatten speciale eiwitten, die 'lysosomale enzymen' worden genoemd. Dankzij deze lysosomale enzymen kan de cel allerhande residu's verteren en recycleren, een beetje zoals we organisch afval kunnen recycleren door het te composteren. Zonder lysosomen zouden residu's zich ophopen en onze cellen en ons lichaam verstoppen.

Wat moet de cel verteren en recycleren?

Lysosomen hebben veel functies:

• ze kunnen complexe lipiden, eiwitten, suikers, enz. in de cel verteren, waarbij er eenvoudiger bestanddelen vrijkomen. Die worden dan gerecycleerd tot andere complexe moleculen.
• ze kunnen ook buiten de cel werken en de heropbouw van het bot bevorderen (via de osteoclasten)
• bij sommige dieren zorgen ze voor het verdwijnen van bepaalde weefsels tijdens de ontwikkeling, bv. kikkervisjes die hun staart verliezen

Alle cellen bevatten lysosomen, met uitzondering van de rode bloedcellen.

Lysosomen: een Belgische ontdekking

De lysosomen werden ontdekt door de Belgische onderzoeker Christian de Duve. Hij heeft er de Nobelprijs geneeskunde voor gekregen.

Ongeveer 50 verschillende lysosomale stapelingsziekten

Lysosomale stapelingsziekten worden veroorzaakt door een tekort aan een bepaald lysosomaal enzym. Er bestaan een vijftigtal verschillende lysosomale enzymen. Elk enzym heeft een eigen functie. We kennen ook een vijftigtal verschillende lysosomale stapelingsziekten.

Genetische oorzaak

Het tekort aan een lysosomaal enzym heeft een genetische oorzaak. De ziekte ontstaat als het genetisch erfgoed niet het gen bevat dat het enzym in kwestie produceert. Het genetisch erfgoed bestaat uit 23 chromosomen, die ongeveer 250.000 genen bevatten. We beschikken over één paar van ieder chromosoom – één van iedere ouder - en dus ook twee exemplaren van de genen die voor elk lysosomaal enzym coderen. Het kan gebeuren dat een gen inactief wordt als gevolg van bv. een fout in de volgorde van het DNA van het gen, dan is er sprake van een mutatie. Als twee genen voor een enzym beide inactief worden als gevolg van een mutatie, kunnen de cellen het lysosomale enzym dat door het gen wordt gecodeerd, niet meer produceren, en zal de overeenstemmende ziekte verschijnen. Zo leidt inactivering door een mutatie van de twee genen van het lysosomale glucocerebrosidase tot de ziekte van Gaucher. Dit wordt een autosomaal recessieve overerving genoemd – de ziekte doet zich pas voor indien er twee abnormale genen zijn. Sommige lysosomale stapelingsziekten, zoals de ziekte van Fabry, zijn X-gebonden recessief. Het X chromosoom is het vrouwelijk chromosoom, waarvan meisjes en vrouwen er 2 hebben (XX) en jongens en mannen 1 (XY). Omdat er op het Y chromosoom geen allel is voor het coderen van het betreffende enzym, is de mutatie op het X chromosoom “voldoende” om de ziekte te doen manifesteren. (zie ook verder)

Een enzymtekort

Als de twee exemplaren van een gen dat codeert voor een lysosomaal enzym, geïnactiveerd worden door een mutatie, loopt het proces van lysosomale vertering in de cel in de war. De moleculen die niet meer door de enzymen worden verteerd, hopen zich op in de lysosomen. Het aantal lysosomen in de cel neemt toe en de lysosomen worden ook groter. Daardoor kan de cel niet meer normaal functioneren en kan ze afsterven. Dat mechanisme is verantwoordelijk voor het optreden van de symptomen van lysosomale stapelingsziekten.

Zeer uiteenlopende ziekten

Er zijn tal van lysosomale stapelingsziekten. Ze kunnen zich op zeer uiteenlopende manieren uiten:

• naargelang het geval tasten ze verschillende organen aan;
• ze kunnen goedaardig of zeer ernstig zijn;
• ze kunnen zich zeer vroeg in het leven manifesteren of pas op volwassen leeftijd;
• eenzelfde lysosomale stapelingsziekte kan zich bij de ene patiënt anders uiten dan bij de andere

Recessieve aandoeningen

Lysosomale stapelingsziekten zijn recessieve genetische aandoeningen: als beide genen geïnactiveerd zijn door een mutatie, drukt de ziekte zich uit en veroorzaakt ze symptomen. Als maar een van de twee genen abnormaal is, zal het andere dat compenseren. Die persoon is heterozygoot en een gezonde drager. In sommige gevallen kan ook de drager symptomen hebben, die meestal milder zijn.

Recessieve autosomale aandoeningen

Als beide ouders drager (heterozygoot) zijn van eenzelfde enzymtekort, zal elk kind van dat koppel 25% kans hebben om de ziekte te krijgen. Elk kind heeft immers 25% kans om een gemuteerd gen van zijn moeder én van zijn vader te krijgen, die beiden drager zijn.

De ziekte van Hunter en de ziekte van Fabry: twee uitzonderingen

Er is één paar chromosomen dat verschilt bij mannen en vrouwen: de geslachtschromosomen. Vrouwen zijn XX en mannen XY. Er zitten twee genen die voor lysosomale enzymen coderen op het X-chromosoom: het gen van iduronaatsulfatase en het gen van alfagalactosidase A. Een tekort aan iduronaatsulfatase veroorzaakt de ziekte van Hunter en een tekort aan alfagalactosidase A veroorzaakt de ziekte van Fabry. Deze twee ziekten hebben een verschillende uitingsvorm bij mannen en vrouwen. Vrouwen hebben gewoonlijk trouwens minder symptomen.